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viernes, septiembre 14, 2007

Solución al rompecabezas de la enfermedad cardiovascular humana

Su principal causa es un déficit de ascorbato que induce el depósito de lipoproteína(a) y fibrinógeno/fibrina en la pared vascular

Matthias Rath y Linus Pauling

„Mi querido Kepler, ¿qué opina de los grandes filósofos a quienes he ofrecido miles de veces mostrar mis estudios, pero quienes, con la perezosa obstinación de una serpiente que acaba de darse un atracón, nunca han consentido mirar los planetas ni la luna ni a través del telescopio? Verdaderamente, igual que las serpientes cierran los oídos, así los hombres cierran sus ojos a la luz de la verdad."

Galileo Galilei en una carta a Johannes Kepler, ca. 1630

El siguiente artículo fue remitido por Linus Pauling al "Proceedings of the National Academy of Sciences" el 23 de abril de 1991 y aceptado para publicación el 11 de junio. Bajo circunstancias cuestionables, esta decisión fue revocada más tarde por el editor. Somos conscientes de que esta retirada no fue la decisión de un individuo. Se produjo en interés de quienes, personal o económicamente, dependen del actual dogma de las enfermedades cardiovasculares humanas. Confiamos en que los historiadores científicos hagan el juicio apropiado sobre este interesante desarrollo.

Estamos en deuda con el Journal of Orthomolecular Medicine por la publicación de este artículo sin retraso y sabemos que esta decisión no redundará en desventaja para esta revista. Por encima de todo, estamos convencidos de que la publicación de este artículo es en interés de millones de pacientes e incluso de todos los seres humanos.

Resumen

La enfermedad cardiovascular humana (ECV) es consecuencia de la acumulación de la lipoproteína(a), Lp(a), más que de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), en la pared vascular. En general, no se debe a los niveles plasmáticos de LDL, sino al nivel de Lp(a), que se forma en el hígado a partir de las LDL y la apo(a) en cantidades que vienen determinadas en gran medida por la velocidad de síntesis de la apo(a). Esta velocidad aumenta cuando las concentraciones de ascorbato son bajas. La ECV humana es fundamentalmente una enfermedad degenerativa causada por un déficit de ascorbato. Este déficit es consecuencia de la incapacidad de los seres humanos de sintetizar ascorbato endógeno, combinada con la ingestión insuficiente de ascorbato en la dieta. La deficiencia se agrava por defectos genéticos, como el defecto del receptor de las LDL, y por los factores de riesgo exógenos de ECV que inducen a un agotamiento añadido de ascorbato. El déficit de ascorbato se traduce en cambios morfológicos de la pared vascular. Con objeto de evitar las consecuencias fatales derivadas de un agotamiento extremo de ascorbato, como las hemorragias en el escorbuto, el déficit de ascorbato aumenta de manera simultánea la concentración plasmática de los factores de riesgo hemostáticos y vasoconstrictores, entre ellos la Lp(a) y el fibrinógeno. El déficit crónico de ascorbato lleva a la acumulación extracelular de Lp(a) y de fibrinógeno/fibrina, los signos patognomónicos de la lesión arteriosclerótica.

El deterioro subyacente de la pared del vaso se pone de manifiesto fundamentalmente en zonas de condiciones hemodinámicas alteradas, lo que induce a el infarto de miocardio y a el accidente cerebrovascular como manifestaciones predominantes de la ECV humana.

Por tanto, para los pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular, el factor de riesgo principal es la inestabilidad de la pared del vaso debida al déficit de ascorbato, antes que los constituyentes plasmáticos. Por el contrario, los factores de riesgo del plasma desencadenan la manifestación de la enfermedad vascular periférica (EVP). En esta enfermedad, los constituyentes plasmáticos, como los radicales libres de oxígeno del humo del tabaco o las lipoproteínas ricas en triglicéridos oxidativamente modificados, ejercen un efecto nocivo sobre la pared vascular en la periferia, por lo que se desarrolla la EVP. El agotamiento del ascorbato del tejido vascular es también una condición previa para la manifestación de la EVP. La ECV humana es multifactorial. El déficit de ascorbato, sin embargo, es el denominador común de esta enfermedad. La elaborada teoría sobre la patogenia y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular humana presentada en este artículo representa la solución al rompecabezas de esta enfermedad y debe conducir a mejorar la salud humana.

Abreviaturas

Lp(a), lipoproteína(a); apo(a), apoproteína(a); apoB, apoproteína B; LDL, lipoproteínas de baja densidad; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia; HDL, lipoproteínas de alta densidad; ECV, enfermedad cardiovascular; EVP, enfermedad vascular periférica.

Introducción

Hemos formulado recientemente la hipótesis de que la lipoproteína(a), Lp(a), es un sustituto del ascorbato, la vitamina C (1). Este concepto reveló el papel fisiológico de la Lp(a), así como nuevos enfoques terapéuticos. Sobre la base de trabajos anteriores y de pruebas clínicas y experimentales añadidas, presentamos ahora una teoría detallada sobre la ECV humana. La causa principal de la ECV humana es un déficit de vitamina ascorbato que lleva al depósito de Lp(a) y fibrinógeno/fibrina en la pared arterial. Aclaramos la interacción entre el ascorbato y la Lp(a) y presentamos un mecanismo patógeno que difiere de los conceptos existentes (2,3,4) en que es capaz de explicar las características exclusivas de la arteriosclerosis humana. Presentamos también las consideraciones profilácticas y terapéuticas que abren nuevas vías a la prevención y el tratamiento de la ECV.

El papel fundamental de la Lp(a) en la ECV humana

La Lp(a) fue descubierta en 1963 por Kare Berg (5). Es muy parecida a las LDL; su principal diferencia radica en la unión de una glucoproteína, la apo(a), mediante un puente disulfuro, a la apoproteína de las LDL, la apoB, lo que proporciona un área de superficie mayor a la esfera de la lipoproteína. La secuencia de cDNA de la apo(a) muestra una notable homología con la del plasminógeno (6), con repeticiones múltiples de la región kringle (en espiral) 4, un kringle 5 y un dominio de proteasa. Debido a esta homología, la apo(a) se ha denominado el eslabón perdido entre la arterogenesis y la trombogénesis (7).

Las pruebas de que la Lp(a), y no las LDL, es la lipoproteína responsable fundamentalmente de la arteriosclerosis fueron publicadas por el equipo de uno de nosotros en la Universidad de Hamburgo (8,9,10). En los estudios más exhaustivos publicados todavía hasta la fecha sobre el papel de la Lp(a) en la pared vascular humana, se encontró que la Lp(a), no las LDL, se acumula de manera selectiva en la pared vascular de los pacientes con ECV. Además, la acumulación extracelular de Lp(a) mostraba una estrecha correlación con el desarrollo de las placas de arteroma. Lo que es aún más importante, en varios centenares de secciones histológicas transversales procedentes de la arteria coronaria y la aorta humanas, la inmunotinción para la apoB sin tinción concomitante para la apo(a) era un acontecimiento raro, lo que indica que el depósito de LDL sola en la pared vascular se produce rara vez (9). El depósito de Lp(a) en la pared vascular se determinó mediante análisis inmunomorfométrico, porque los métodos de extracción sobrevaloran el papel de las LDL: una fracción importante de la Lp(a) se encuentra disociada en la pared vascular en apo(a) y la partícula semejante a las LDL, sobre todo en condiciones postmortem (8). Los primeros investigadores anteriores no consiguieron evidentemente distinguir entre las LDL y la Lp(a), de modo que la iniciación de las lesiones arterioscleróticas se atribuyó de manera incorrecta a las LDL.

Esta conclusión se confirmó recientemente en un estudio sobre los factores plasmáticos de riesgo en los pacientes con defectos heredados del receptor de las LDL (11). En los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la incidencia de ECV se determinó de manera significativa por la concentración plasmática de Lp(a), sin que hubiera relación entre, por un lado, el colesterol total y el colesterol LDL en plasma y, por otro, las manifestaciones clínicas de la ECV. Ahora hay pruebas experimentales y clínicas sólidas de que la Lp(a) es un factor de riesgo más importante que el colesterol total o el colesterol LDL para la coronariopatía (12), el accidente cerebrovascular (13) y la reestenosis de los injertos venosos después de cirugía de bypass coronario (14). Por consiguiente, concluimos que la Lp(a) es la lipoproteína fundamentalmente responsable de la iniciación de la ECV humana. El papel de las LDL se caracteriza mejor como un factor de riesgo agravante de la ECV en pacientes con niveles plasmáticos simultáneamente elevados de Lp(a).

La conexión ascorbato-Lp(a)

Observamos que la Lp(a) se ha detectado fundamentalmente en el plasma del ser humano, de otros primates y de algunas pocas otras especies que han perdido la capacidad de sintetizar ascorbato y, por consiguiente, tienen bajos niveles de este último, en comparación con los animales con producción endógena de ascorbato. No descartamos, sin embargo, que en otras especies se encuentren también pequeñas cantidades de Lp(a). La pérdida de la capacidad de síntesis de ascorbato es consecuencia de una mutación genética en el gen que codifica para la enzima L-gulono-???lactona oxidasa; esta mutación se produjo hace unos 40 millones de años en un antepasado de los primates. Posteriormente la Lp(a) se convirtió en un importante constituyente plasmático en los primates y el ser humano. Nosotros proponemos que la Lp(a) es un sustituto del ascorbato. Viceversa, el ascorbato es un sustituto de la Lp(a), ya que en la mayoría de las especies la Lp(a) es sustituida por el ascorbato sin desventaja alguna. Anteriormente se suponía que la Lp(a) era fundamentalmente una partícula patógena y que las concentraciones plasmáticas de Lp(a) venían determinadas fundamentalmente por factores genéticos. Nuestra publicación de la conexión Lp(a)-ascorbato (1) marcó un punto de inflexión en el rumbo experimental y sugirió numerosas investigaciones. Posteriormente se demostró que el ascorbato, el agente reductor más potente presente normalmente en el organismo, y también agentes reductores sintéticos, como la N-acetil-cisteína (15), reducen los niveles plasmáticos de Lp(a). En un ensayo clínico realizado en paciente con ECV, un aumento de la ingestión de ascorbato redujo el nivel plasmático de Lp(a) (observaciones no publicadas).

Además, propusimos que la Lp(a) fortalece la pared vascular, en particular cuando hay déficit de ascorbato. A bajas concentraciones de ascorbato, se deteriora la síntesis de colágeno y de elastina, y el depósito de Lp(a) contribuye a controlar la inestabilidad resultante de la pared del vaso y a contener la progresión de la enfermedad. La apo(a), una macromolécula, compensaría este deterioro y su demostrada unión a los glucosaminoglucanos y a otros compuestos de la matriz extracelular sería beneficiosa. Además, se ha demostrado que la apo(a) se une con gran afinidad a la prolina y la hidroxiprolina y es probable que se una al colágeno y la elastina, macromoléculas ricas en esos residuos de aminoácidos. El aumento de la ingestión de ascorbato elimina la necesidad de que la Lp(a) fortalezca los vasos sanguíneos y, por tanto, el ascorbato puede sustituir a la Lp(a). Recientemente nosotros hemos sido capaces de confirmar que el ascorbato puede sustituir a la Lp(a) en el lugar del proceso mórbido. En ese estudio piloto, utilizamos la cobaya hipoascorbémica, un animal, como el ser humano, incapaz de sintetizar ascorbato, pero capaz de sintetizar apo(a). Cuando se les alimentó con pequeñas cantidades de ascorbato en la dieta, correspondientes aproximadamente a la ingestión humana habitual, esos animales desarrollaron rápidamente placas de ateroma y depósitos de Lp(a) en la pared vascular. Ingestiones mayores de ascorbato inhibían el depósito de Lp(a) en la pared arterial e impedía el desarrollo de aterosclerosis (16).

El ascorbato y la regulación de la Lp(a) plasmática

Los niveles plasmáticos de Lp(a) varían de unas personas a otras en hasta 1000 veces. Esta considerable variación es resultado en gran medida de los factores genéticos que determinan la síntesis de apo(a), pero también de los que influyen en la apoB y los lípidos. Tal vez se deba a que la modificación de los genes que controlan la síntesis de apo(a) al nivel óptimo no ha resultado todavía completamente eficaz, de modo que, en algunos individuos, esta síntesis ha sobrepasado la marca, predisponiéndoles a una ECV. Además de por factores genéticos, las concentraciones plasmáticas de Lp(a) están reguladas también por factores alimenticios, uno de ellos es la niacina, de la que se ha demostrado que reduce los niveles plasmáticos de Lp(a) (17). Otro factor alimenticio es el ascorbato. Hemos obtenido los resultados preliminares de que el ascorbato reduce in vitro la síntesis de apo(a) en células de hepatoma humano. El ascorbato también puede disminuir la reunión de la partícula Lp(a) al reducir la formación de puentes disulfuro entre la apo(a) y la apoB en el hígado.

El déficit de ascorbato, el perfil de riesgo de ECV y la Lp(a)

El agotamiento del ascorbato es el denominador metabólico común de los factores de riesgo endógenos y exógenos para la ECV. Muchos defectos genéticos están asociados con el déficit de ascorbato. Como consecuencia de un defecto genético, disminuyen las constantes de velocidad de ciertas reacciones metabólicas controladas por enzimas. Estas constantes de velocidad pueden verse incrementadas hacia valores normales aumentando las concentraciones de ciertos cofactores (18). En un intento por normalizar esas constantes de velocidad reducidas, se agotan el ascorbato y otros cofactores esenciales para las reacciones metabólicas. El ascorbato, una potente molécula reductora e hidroxilante, es destruido en esas reacciones. Por consiguiente, en el esfuerzo por controlar el daño causado por el defecto genético, se reduce el nivel de ascorbato, exacerbando los efectos nocivos generales de su déficit.

Uno de los defectos genéticos para los cuales están bien caracterizadas las etapas que inducen un agotamiento de ascorbato es el defecto del receptor de las LDL. En todas las expresiones de los receptores de las LDL (19), la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa en la síntesis del colesterol (20), la protección de las LDL contra la modificación oxidativa (21) y la estimulación de la 7 ?-hidroxilasa en el catabolismo del colesterol a ácidos biliares (22), interviene el ascorbato. Nosotros sugerimos que es el déficit de ascorbato la causa real de la ECV prematura asociada con esta enfermedad heredada, exacerbada por el defecto genético. En este contexto, es interesante el reciente estudio realizado por Seed y cols. en pacientes con hipercolesterolemia familiar (11). En dicho estudio, no se encontró correlación con los niveles elevados de LDL ni con el defecto genético subyacente del receptor de las LDL. Por tanto, el defecto genético que induce un déficit de ascorbato, combinado con la disposición genética a niveles elevados de Lp(a) aumentó de manera significativa el riesgo de ECV prematura.

Igual que los defectos genéticos, los factores de riesgo exógenos de ECV producen agotamiento de ascorbato. Las correlaciones observadas entre una dieta rica en grasas y el tabaquismo, por un lado, y la ECV por otro pueden explicarse también como consecuencia de un déficit de ascorbato inducido, causado por la destrucción del ascorbato en el catabolismo de los lípidos y el esfuerzo por detoxificar las sustancias del humo del tabaco. Sin un complemento alimenticio suficiente de ascorbato, los factores de riesgo de ECV, tanto exógenos como endógenos, agravan el déficit de ascorbato y aceleran el desarrollo de ECV.

El déficit de ascorbato y la pared vascular

La anascorbemia, el agotamiento total de ascorbato observado en el escorbuto, induce la pérdida completa de la integridad y la estabilidad de la pared vascular, así como la extravasación de la sangre al área perivascular. La hipoascorbemia produce la forma precoz de este deterioro. El endotelio vascular se ve directamente afectado por el déficit de ascorbato. Los rasgos que lo caracterizan son cambios en la morfología celular y la presencia de grandes huecos intercelulares. Estos cambios producen la pérdida de la función del endotelio como barrera entre la sangre y la pared vascular, un aumento de la permeabilidad y, consecuentemente, un aumento de la infiltración de los constituyentes sanguíneos en la pared vascular. La matriz extracelular de la pared también se ve afectada. El colágeno y la elastina, las principales macromoléculas de esta matriz, se forman a partir de sus precursores, el procolágeno y la proelastina, por hidroxilación de los residuos prolil y lisil. El déficit de ascorbato induce una hidroxilación incompleta y, por tanto, debilita la matriz extracelular. Se sabe que las alteraciones del endotelio y el aflojamiento del tejido conjuntivo son rasgos característicos de las placas de ateroma.

El déficit de ascorbato y las contramedidas metabólicas

Para limitar las consecuencias del déficit prolongado de ascorbato, se desarrollaron contramedidas metabólicas bajo una fuerte presión evolutiva. El efecto más perjudicial del déficit de ascorbato es la pérdida de sangre. Por tanto, para evitar la extravasación de sangre, el déficit de ascorbato desencadena una serie de reacciones metabólicas con el objetivo principal de inducir vasoconstricción y hemostasia. Por consiguiente, no sorprende que el déficit de ascorbato induzca prácticamente todos los factores de riesgo que predisponen a la aterogénesis y a la trombogénesis, la mayoría de ellos con importancia clínica inmediata. En la primera línea de defensa contra el riesgo de hemorragia perivascular, el aumento de los niveles de tromboxano y la reducción de los niveles de prostaciclina (23) y prostaglandina E producen vasoconstricción y hemostasia. Hemos demostrado que el déficit prolongado de ascorbato incrementa los niveles plasmáticos de fibrinógeno y Lp(a) y, en esta situación, las propiedades antifibrinolíticas de la Lp(a) (24) se vuelven beneficiosas. Somos conscientes de que no hay una relación de correspondencia exacta entre el ascorbato y la Lp(a). La Lp(a) constituye una etapa bastante tardía de la secuencia de reactantes de fase aguda o de factores de riesgo inducidos por el déficit de ascorbato. Debido a su depósito en la pared vascular, sin embargo, la Lp(a) es particularmente perjudicial. Las implicaciones terapéuticas son evidentes: el suplemento con ascorbato aumenta los niveles de prostaciclina y, posiblemente, de EDRF, el factor relajante derivado del endotelio. Este potente factor vasodilatador es idéntico al óxido nítrico, y el ascorbato puede preservar la forma activa del EDRF inhibiendo su oxidación a dióxido de nitrógeno. A la vez, el ascorbato reduce los niveles de tromboxano, fibrinógeno y Lp(a) y, por consiguiente, contribuye a una mejora fundamental del perfil de riesgo en cardiología clínica.

El papel de la Lp(a) y del fibinógeno en la pared vascular

En los estudios de Hamburgo, la Lp(a) se encontró depositada fundamentalmente con fibrinógeno/fibrina (10). Además, se ha demostrado que la Lp(a) se une al fibrinógeno/fibrina inmovilizados (25) y se han publicado pruebas de unión directa de la Lp(a) con el fibrinógeno/fibrina en la pared vascular (26). Todas esas observaciones pueden explicarse ahora. En el déficit de ascorbato, resulta evidente la necesidad de un aumento de la concentración plasmática de Lp(a) y fibrinógeno, de la unión de la Lp(a) al fibrinógeno/fibrina en la pared vascular y de su retención selectiva. Las propiedades hemostáticas de la Lp(a) y del fibrinógeno son necesarias para contrarrestar las consecuencias deletéreas del déficit de ascorbato. La Lp(a) actúa también en la contención de las enfermedades y la reparación de los tejidos. La degradación tisular inducida por radicales libres y por plasmina son vías de progresión de la enfermedad bien establecidas. La Lp(a) puede actuar como un inhibidor para las dos vías. Hemos sugerido que la apo(a), debido a sus muchos grupos disulfuro que pueden ser reducidos a tioles por el ascorbato, puede funcionar por sí misma como un antioxidante (1). Además, ahora sugerimos que, debido a su homología con la plasmina, la Lp(a) inhibe también la degradación tisular inducida por la plasmina. El contenido lipídico de la partícula de Lp(a) proporciona simultáneamente el substrato para la reparación celular. Con objeto de ejercer sus funciones fisiológicas, la Lp(a) es depositada como una partícula lipoproteica intacta y puede aislarse de la pared vascular (8). La acumulación extracelular de Lp(a) en la pared vascular es un mecanismo patógeno independiente de la ECV humana, que no coincide con las teorías según las cuales la captación y la degradación de lipoproteínas por las células emigrantes es un requisito previo para la aterogénesis.

Una teoría sobre la enfermedad cardiovascular humana

Ahora, podemos presentar un mecanismo patógeno para la enfermedad cardiovascular humana. Esta enfermedad es principalmente una enfermedad degenerativa causada por el déficit crónico de ascorbato. El depósito extracelular de Lp(a) y de fibrinógeno es un mecanismo de defensa para limitar el daño causado por este déficit. En condiciones crónicas, la defensa puede volverse, sin embargo, un proceso patológico que induzca la acumulación continua de Lp(a) y fibrinógeno en la pared vascular. Por tanto, la Lp(a) y el fibrinógeno/fibrina se convierten en los signos patognomónicos de la lesión aterosclerótica (fig. 1, pág. 130). El deterioro de la integridad de la pared vascular en el déficit de ascorbato aumenta la infiltración de los constituyentes plasmáticos y produce un engrosamiento de la íntima por todo el sistema vascular, pero no induce necesariamente el desarrollo de las placas de ateroma. Sin embargo, si la alteración de las condiciones hemodinámicas ponen de manifiesto el deterioro subyacente de la pared vascular, esas placas se desarrollan. Esta teoría explica porqué la aterosclerosis humana se desarrolla fundamentalmente en lugares de condiciones hemodinámicas alteradas, como en las regiones de ramificación de las arterias coronarias, cervicales y cerebrales. Explica porqué las principales manifestaciones de la ECV humana son el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, y también el mayor riesgo de ECV asociado con la hipertensión, en la cual el aumento de la presión sistémica desenmascara ampliamente el deterioro subyacente de la pared vascular.

Es improbable que la Lp(a) ejerza fundamentalmente su aterogenicidad uniéndose al receptor del plasminógeno de las células endoteliales (27). Estos receptores están presentes por todo el sistema vascular, de modo que este mecanismo patógeno aumentaría la incidencia de enfermedades vasculares periféricas y de trombos venosos, que no estarían asociados necesariamente con niveles plasmáticos elevados de Lp(a).

Formas periféricas de arteriosclerosis

Ahora podemos explicar otro fenómeno asociado con la ECV humana, la diferencia principal entre los mecanismos patógenos que producen, por un lado, la arteriosclerosis en los puntos de predisposición y, por otro lado, la enfermedad vascular periférica (EVP). El infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular son, con gran diferencia, las manifestaciones más frecuentes de la ECV. El desarrollo localizado de las placas de ateroma en esos pacientes sólo puede explicarse si la inestabilidad de la pared vascular es el principal factor de riesgo. Las concentraciones elevadas de los factores de riesgo plasmáticos, por ejemplo, el colesterol o las LDL, no pueden explicar el fenómeno de manifestación localizada de la ECV. Sin embargo, pueden desempeñar un papel agravante en el desarrollo de la ECV en el individuo.

En el desarrollo de la EVP, sin embargo, estos factores de riesgo plasmáticos desempeñan un papel mucho más destacado, ejerciendo un efecto nocivo directo o indirecto sobre la pared vascular. Por consiguiente, esto induce a la arteriosclerosis en la periferia vascular, donde el contacto entre los constituyentes plasmáticos nocivos y el endotelio es prolongado. Debido a su mayor sensibilidad a la peroxidación, las lipoproteínas ricas en triglicéridos serían esos posibles factores provocadores, induciendo a la lesión vascular en la periferia. Esta teoría explica la forma periférica de la ECV asociada con la hiperlipidemia de tipo III, un trastorno metabólico en el cual se acumulan lipoproteínas ricas en triglicéridos en el plasma en forma de VLDL y de IDL. Esas afecciones están caracterizadas también por otro mecanismo patógeno de depósito de lípidos en la pared vascular. Además del depósito extracelular de Lp(a) descrito antes, la captación celular de lipoproteínas oxidativamente modificadas por las células emigrantes desempeña un papel más destacado. Esto puede explicar también porqué las células espumosas se encuentran con mucha más frecuencia en la pared vascular de los pacientes con estos trastornos metabólicos. Un mecanismo patógeno similar interviene en la EVP asociada con el tabaquismo. Los radicales libres de oxígeno del humo del tabaco dañan el endotelio directamente o a través de modificación oxidativa de las lipoproteínas. Hay que destacar que el ascorbato, el antioxidante más potente normalmente presente en el organismo humano, también es un potente inhibidor de esos mecanismos patógenos. En general, los trastornos metabólicos hereditarios que se traducen en un aumento de la concentración de los constituyentes plasmáticos nocivos están asociados con frecuencia con la EVP, por ejemplo, en la homocistinuria. De particular interés es la patogenia de la EVP en la diabetes mellitus. Las moléculas de glucosa y de ascorbato comparten semejanzas estructurales y compiten por el mismo sistema de transporte para la captación celular. Niveles elevados de glucosa inhiben competitivamente la captación tisular óptima de ascorbato, produciendo también un agotamiento crónico de este último de la pared vascular y el deterioro de la pared. Por consiguiente, la administración de suplementos alimenticios de ascorbato debe producir un control eficaz de la angiopatía diabética.

De los diferentes mecanismos patogénicos implicados, el déficit de ascorbato es un denominador común de la ECV humana.

Consideraciones profilácticas y terapéuticas

La teoría presentada en este artículo sugiere inmediatamente los tratamientos profilácticos y terapéuticos eficaces para la mayoría de los individuos en situación de riesgo de ECV y de los pacientes con ECV.

Profilaxis

Se ha demostrado que el ascorbato, un potente agente reductor e hidroxilante, permite alcanzar de una manera eficaz los objetivos profilácticos: reducción del nivel plasmático de LP(a), prevención del depósito de Lp(a) en la pared vascular (16), reducción de los niveles elevados de LDL (28), aumento de los niveles de HDL (29), protección contra la lesión oxidante eliminando los radicales libres de oxígeno y regenerando el tocoferol, y evitando la modificación oxidativa de las lipoproteínas (30) y, sobre todo, preservando la integridad de la pared vascular e impidiendo la formación de las placas de arteroma (16). Además, el ascorbato actúa sobre todos estos objetivos al mismo tiempo. Es difícil que ningún producto farmacéutico supere al ascorbato, una sustancia que ha sido desarrollada y perfeccionada por la naturaleza a lo largo de miles de millones de años. La arteriosclerosis prematura es esencialmente desconocida en la mayoría de los animales, mientras que millones de seres humanos, con déficit crónico de ascorbato, mueren de arteriosclerosis y enfermedades relacionadas cada año.

Terapéutica

El ascorbato puede no sólo evitar la formación de lesiones arterioscleróticas, sino también reducir las placas existentes. Está bien establecido que el ascorbato aumenta los niveles de HDL, promoviendo con ello el transporte inverso del colesterol por captación de los lípidos intracelulares y extracelulares de la pared vascular. Basándonos en nuestro hallazgo de que el desarrollo de la placa se produce en paralelo con el depósito extracelular de Lp(a), es evidente que uno de los focos principales a los que debe dirigirse el desarrollo terapéutico es la liberación de la Lp(a), o su componente lipídico, de la pared arterial. El ascorbato puede intervenir de dos formas: disociando la apo(a) del componente semejante a las LDL de la Lp(a), intensificando así el flujo de salida de las lipoproteínas de la pared vascular y convirtiendo los residuos lisil de esta pared en residuos hidroxilisil, para reducir con ello la afinidad de unión a los componentes de la pared vascular por medio del grupo hapténico lisil. La eficacia de la liberación de la Lp(a) de sus enlaces al fibrinógeno/fibrina en la pared vascular puede verse considerablemente intensificada por la administración también de pequeñas dosis profilácticas o dosis terapéuticas mayores de uno o más de los inhibidores que compiten por los grupos hapténicos lisil (lisina, ácido 6-aminohexanoico, ácido p-aminometilciclohexano carboxílico y otros). Para los pacientes con ECV avanzada, podrían prescribirse cantidades terapéuticas de los inhibidores, junto con ascorbato, como coadyuvantes de un tratamiento convencional apropiado, una vez probado su efecto terapéutico.

Cabría sostener que esas sustancias, que suelen utilizarse como antifibrinolíticos, inducirían a complicaciones de la coagulación. Dichas sustancias son, sin embargo, inhibidores de la proteasa e inhiben la activación de la fibrinólisis, así como de la coagulación (31). Esas sustancias se han utilizado en estudios a largo plazo para diferentes indicaciones sin efectos secundarios comprometedores. Sin embargo, no hemos encontrado ninguna recomendación previa del uso de esas sustancias en el tratamiento farmacológico de la enfermedad cardiovascular. La combinación de esos inhibidores con el ascorbato puede considerarse ideal, ya que el ascorbato reduce la necesidad de depósito ulterior de la Lp(a) en la pared vascular y los inhibidores intensificarían la liberación de la Lp(a) ya depositada. Además, se sabe que el ascorbato tiene propiedades anticoagulantes (32) y profibrinolíticas.

Conclusión

El concepto presentado aquí ofrece por primera vez una explicación concluyente de las exclusivas características de la ECV humana. Puede responder a las preguntas para las cuales la hipótesis actualmente en vigor sobre el desarrollo de la ECV no ha proporcionado una explicación (12,3). El déficit de ascorbato es una condición previa, así como un denominador común, de la ECV. Con raras excepciones, la ECV es una enfermedad degenerativa. Su factor de riesgo principal es la inestabilidad de la pared vascular, antes que ningún constituyente plasmático, y su mecanismo patogénico fundamental es el despisto de Lp(a) y de fibrinógeno /fibrina. Ahora podemos explicar porqué la tendencia descendente más pronunciada en la mortalidad por ECV de todos los países industrializados se produjo en Estados Unidos, el país con el mayor consumo de vitamina C. Además, ahora entendemos porqué estos dos procesos se desarrallaron paralelamente. Según el concepto científico presentado en esta publicación, ahora es posible alcanzar un éxito similar también en otros países.

Los mecanismos patógenos descritos y las conclusiones terapéuticas presentadas aquí son la solución al rompecabezas de la ECV humana. Hemos comentado con detalle las siguientes cuestiones: la causa de la enfermedad actual más importante por déficit de ascorbato, el resultado de un defecto genético en combinación con una ingestión inadecuada de suplemento de ascorbato; la regulación de los niveles plasmáticos de Lp(a) por el ascorbato y las razones por las cuales la Lp(a) y el ascorbato se encuentran alterantivamente en la mayoría de las especies animales; la identificación del déficit de ascorbato como un denominador común de los factores de riesgo endógenos y exógenos de ECV; las condiciones bajo las cuales un mecanismo de defensa fisiológico diseñado por la naturaleza para limitar los efectos deletéreos del déficit de ascorbato puede convertirse en un proceso patológico; el depósito extracelular de Lp(a) y fibrinógeno/fibrina como el principal mecanismo de arteriogenesis humana; los detalles de una teoría exhaustiva sobre la enfermedad cardiovascular humana; y la diferencia entre la arteriosclerosis en los lugares de depósito y la enfermedad vascular periférica. Por último, presentamos las recomendaciones profilácticas y terapéuticas basadas en esos descubrimientos, que pueden llevar a un importante avance en la prevención y el tratamiento de la ECV humana.

La importancia terapéutica de nuestro descubrimiento no se limita a las ECV; la Lp(a) y el ascorbato están implicados en el cáncer, las enfermedades inflamatorias y otras enfermedades, e incluso el proceso del envejecimiento. El depósito de Lp(a) en las proximidades de la enfermedad puede concebirse como una mecanismo de defensa para contener la progresión de la enfermedad, en particular a concentraciones bajas de ascorbato. La conexión Lp(a)-ascorbato es un principio regulador de la naturaleza que afecta directamente a la salud humana. La abolición del déficit de ascorbato puede mejorar profundamente la salud humana e incrementar la esperanza de vida de los seres humanos.

Agradecimientos

Agradecemos a Roger Barth la supervisión del cuidado de los animales; a Dugui Jiang y Su-Cheng Yu su ayuda técnica; a Constance Tsao sus útiles comentarios; a Rosemary Babcock y James Liu su ayuda bibliográfica, a Jolanta Walichiewicz por su ayuda gráfica; y a Martha Best y Dorothy Munro su ayuda en secretaría con el manuscrito.

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viernes, mayo 04, 2007

Obesidad, tabaquismo y colesterol, males que amenazan a Latinoamérica
Por: Agencias en EU | Salud
Sabado 17 de Marzo de 2007 |
Estadística. En México mueren diariamente 147 personas por problemas relacionados con el tabaquismo y la obesidad puede ocasionar diabetes mellitus.
Obesidad abdominal, hipertensión, tabaquismo, y colesterol. Ésos son, según un estudio publicado en la revista Circulation, los principales enemigos de la salud cardiovascular de los latinoamericanos.
Esta investigación, que forma parte del estudio internacional INTERHEART, es la más extensa que, hasta el momento, se ha realizado en América Latina; donde se registra una de las tasas de infarto más altas del mundo.
Pacientes de Argentina, Brasil, Colombia, Chile, Guatemala y México participaron en este trabajo, en el que se comparó el caso de más de mil 200 individuos que habían sufrido un ataque al corazón con las condiciones y características de otros mil 800 que no presentaban ninguna enfermedad coronaria.
Análisis exhaustivo. Entre otras variables, se tuvo en cuenta la dieta, la cantidad de ejercicio practicado cada día y la presión arterial de cada participante, además de si éstos eran fumadores o no, padecían diabetes o presentaban una acumulación de grasa en el abdomen.
Para medir el colesterol, se analizaron sus niveles de la proteína apolipoproteina B, un valor que se ha demostrado muy útil para predecir el riesgo cardiovascular.
Los resultados del estudio demostraron que, en América Latina, los factores que más contribuyen a incrementar el riesgo de padecer un infarto son la obesidad abdominal, la hipertensión, el tabaquismo y los altos niveles de colesterol.
Es más, la obesidad abdominal resultó ser en esta zona del mundo un factor de riesgo cardiovascular mucho más determinante que en otros continentes.
Según los autores de esta investigación esto puede deberse a los cambios socioeconómicos experimentados por la población latinoamericana en los últimos tiempos, que ha contribuido a un rápido incremento de la obesidad.
El aumento del consumo de alimentos hipocalóricos y del sedentarismo, que se produce en muchos países en vías de desarrollo, está contribuyendo a incrementar considerablemente el porcentaje de enfermos cardiovasculares, como ya han demostrado varios estudios.
Precisamente, un trabajo recientemente publicado en The Lancet mostraba la importante incidencia del síndrome metabólico en algunas comunidades, como la de Arequipa (Perú).
Peculiaridades de AL. La investigación recientemente publicada en “Circulation” también puso de manifiesto el importante papel que el estrés cumple en el riesgo cardiovascular de los iberoamericanos y los beneficios cardiovasculares que presentaban aquéllos que tomaban diariamente una alimentación rica en frutas y verduras y practicaban ejercicio de forma regular.
A diferencia de los registros efectuados en otras zonas, el alcohol no presentaba en estos países un efecto protector del corazón.
Los autores de este estudio se muestran optimistas en sus conclusiones finales: “Dado que todos estos factores de riesgo son modificables, el estudio INTERHEART Latinoamérica proporciona una base científica para desarrollar estrategias preventivas”.
De la misma opinión es un editorial que acompaña al estudio en “Circulation”. “Los resultados subrayan la necesidad de modificaciones de hábitos de vida y comportamiento en Latinoamérica si se pretende revertir el creciente número de enfermos coronarios”, afirman sus autores.
“La experiencia nos ha demostrado que sólo los pacientes más motivados son capaces de hacer estos cambios por sí mismos y que los esfuerzos en prevención deben iniciarse en los más jóvenes”, añaden.
El estudio INTERHEART es un trabajo internacional que analiza el impacto de los factores de riesgo cardiovascular en las distintas partes del mundo. El modo en que esos factores se combinan en las diferentes poblaciones y las probabilidades de padecer un infarto de miocardio que tienen los individuos en función de su lugar de origen son algunos de los objetivos que persigue esta investigación, que publica periódicamente sus resultados.

Tan sólo en la región mueren 200 mil personas cada año
En las próximas décadas México podría convertirse en el país con mayor número de obesos. La Encuesta Nacional de Salud 2006 revela que 41 millones de mexicanos tienen exceso de peso y cada año se suman a la lista cerca de 1.5 millones de personas, entre los cuales se encuentran niños, hombres y mujeres en etapas productivas.
Walmir Coutinho, profesor de endocrinología de la Universidad Católica de Río de Janeiro, señaló que la epidemia crece y cobra la vida de miles de personas anualmente.
“Cuando comparamos la proporción de la epidemia en esta región con los Estados Unidos (país miembro de la OCDE que actualmente ocupa el primer lugar en número de obesos), vemos que puede ser más grave y que en las próximas décadas puede superar el fenómeno en Estados Unidos.
“Hemos detectado que tan sólo en Latinoamérica mueren cada año 200 mil personas por obesidad, de ahí la importancia de que la sociedad, los políticos y las autoridades del gobierno estén conscientes de la problemática”, señaló.
A pesar de que la enfermedad está claramente asociada a padecimientos como la diabetes mellitus, la hipertensión, hipercolesterolemia y algunos tipos de cánceres, pocos (500 mil) se encuentran bajo tratamiento médico.
Destacó que el último estudio epidemiológico realizado por la Secretaría de Salud en 2006, reveló que el 71.9 por ciento de las mujeres y el 66.7 por ciento de los hombres ya pueden ser declarados como personas con sobrepeso u obesidad.
Comentó que además, se tienen datos de que los hombres y mujeres con sobrepeso reducen su expectativa de vida en 3.3 años mientras que los obesos la reducen en más de siete años.

Glicación de proteínas

Vol. 16 No.1
Mayo 2000
Rev Med Uruguay 2000; 16: 58-75
Palabras clave:
Palabras clave:
* Diabetes mellitus - complicaciones
* Hiperglicemia - prevención y control
* Aminogua-
nidina.

Glicación de proteínas: rol protagónico de la hiperglicemia en las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus
Dr. Alejandro Gugliucci1

Resumen
La hiperglicemia es considerada en la actualidad como un factor causal clave en el desarrollo de las complicaciones vasculares diabéticas pudiendo producir sus efectos nocivos por múltiples vías. Este hecho fue claramente confirmado por el estudio Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) para la microangiopatía en el caso de la diabetes tipo 1 y corroborado por el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) publicado a fines de 1998 para el caso de la diabetes tipo 2. Dichos estudios confirmaron lo que en clínica se ha sospechado por largo tiempo: la prevención de las complicaciones diabéticas requiere por lo menos el buen control de la glicemia. En esta revisión resumimos las evidencias actuales en apoyo del rol de la hiperglicemia en las complicaciones vasculares. Después de delinear sucintamente el papel de la vía del poliol, de la proteína kinasa C y del estrés oxidativo, consagramos lo esencial de este trabajo a profundizar en uno de los mecanismos bioquímicos protagónicos en esta enfermedad: la acción deletérea directa de la glucosa y otros monosacáridos sobre las proteínas, conocida como glicación o glicosilación no-enzimática. Incluimos también una breve sinopsis de algunos aspectos de nuestra propia investigación en esta área. Subrayamos por último la evidencia obtenida en estudios en animales y en ensayos clínicos de fase III, en apoyo de que la aminoguanidina, un inhibidor de la glicación, retarda la aparición y modifica el curso de estas complicaciones. Mencionamos por último el vínculo entre la glicación, la bioquímica del envejecimiento y la patogenia de la insuficiencia renal.
Introducción
La diabetes mellitus, una entidad caracterizada principalmente por una deficiencia cuantitativa en la secreción de insulina o una resistencia a la acción de la misma, se estima que afecta 4%-5% de la población con una carga económica enorme, relacionada en su mayor parte con el manejo de sus complicaciones. La microangiopatía, en tanto trastorno de la microcirculación en la diabetes, incluye retinopatía, nefropatía y neuropatía(1-5). Los mecanismos exactos por los cuales la microangiopatía diabética se desarrolla no han sido completamente elucidados. Un cierto consenso, sin embargo, permite señalar que la microangiopatía diabética emerge en un terreno de influencias genéticas sobre las cuales se yuxtaponen trastornos metabólicos y hemodinámicos(6,7). El sello anatómico clásico de la microangiopatía diabética es el espesamiento de las membranas basales capilares que posteriormente induce una angiopatía oclusiva, hipoxia y daño tisular(8,9). La evolución de estas numerosas complicaciones crónicas de la diabetes mellitus se correlaciona bien, en la mayoría de los casos, con la severidad y duración de la hiperglicemia. Se sabe, por ejemplo, que niveles posprandiales de glucosa superiores a 2 g/L (11 mM) se asocian más frecuentemente con las complicaciones renales, retinianas y neurológicas, que pueden comenzar cinco a diez años después del debut de la enfermedad(2,4,5,10-12). Es significativo precisar aquí que a la hora del diagnóstico inicial de la diabetes tipo 2, muchos pacientes tienen niveles posprandiales de glucosa superiores a 2 g/L y ya presentan un cierto grado de complicaciones. Esta evidencia sugiere que el manejo actual de la diabetes debería enfatizar el diagnóstico precoz y el control más eficaz de los picos posprandiales de glicemia que pueden influenciar el desarrollo de las complicaciones crónicas. De ahí el consenso actual de la Asociación Americana de Diabetes, que a fines de 1999 preconiza usar valores de glicemia de 1,26 en lugar de los previos de 1,40 g/L para establecer el diagnóstico. Es probable que estos esfuerzos logren, de este modo, retardar la aparición temprana y la progresión de la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas. Por otra parte, estudios epidemiológicos recientes han revelado que los pacientes diabéticos con un mal control glicémico tienen un riesgo más alto de enfermedad cardiovascular que aquellos con un buen control(12). Algunos estudios van aun más lejos y sugieren que la glicemia constituiría un factor de riesgo continuo para la enfermedad cardiovascular y que esta asociación no estaría restringida a la gama diabética(13-15). En este caso algunos autores han acuñado el término "disglicemia" (es decir, niveles de glucosa superiores a un cierto umbral que permanece indefinido por el momento). El corolario de lo antedicho es que un conocimiento apropiado de los mecanismos bioquímicos intrínsecos de las complicaciones crónicas facilitaría nuestra comprensión de las bases sobre las cuales descansan las pautas más agresivas del tratamiento y monitoreo de la diabetes. Más aun, permitiría comprender los puntos de ataque de los agentes terapéuticos en estudio, que pueden llegar a estar disponibles en un futuro cercano. El avance rápido de la investigación en este campo hace cualquier revisión obsoleta antes de tener la oportunidad de ser publicada. Es con plena conciencia de este hecho que aquí hacemos la tentativa de resumir las evidencias actuales en apoyo de rol de la hiperglicemia en las complicaciones vasculares. Haremos énfasis principalmente en uno de los mecanismos bioquímicos protagónicos: la acción deletérea directa de la glucosa y de otros monosacáridos sobre las proteínas, conocida con el nombre de glicación o glicosilación no-enzimática.
¿Cuál es la evidencia que apunta a una relación directa entre la hiperglicemia y las complicaciones microvasculares en la diabetes?
Como fue expresado en la introducción, en yuxtaposición con los trastornos hemodinámicos que ocurren en muchos tejidos blanco de complicaciones diabéticas, existe sólida evidencia clínica y epidemiológica que muestra una relación estrecha entre la hiperglicemia y las complicaciones vasculares. En este sentido dos estudios clínicos prospectivos capitales deben ser jerarquizados:
* El estudio del control y las complicaciones diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT).
* El estudio prospectivo de la diabetes del Reino Unido (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS).
El estudio del control y las complicaciones diabéticas (DCCT). El DCCT fue diseñado para obtener una respuesta definitiva al problema de la asociación entre la hiperglicemia y las complicaciones vasculares en una población suficientemente grande y por un tiempo adecuado (diez años), como para permitir extraer conclusiones indiscutibles(2). El DCCT evaluó el efecto del tratamiento insulínico intensivo y el automonitoreo de la glicemia. Uno de sus pilares fue el uso de la hemoglobina glicosilada para evaluar el control glicémico durante períodos prolongados(11). El DCCT fue conducido en pacientes con diabetes tipo 1 y utilizó criterios bien establecidos para testar la hipótesis glicémica de la génesis de la microangiopatía (retinopatía, nefropatía y neuropatía). Los resultados demostraron que la disminución de la HbA1c desde niveles de 9% hasta 7% redujo la progresión o la aparición, o ambas, de todas las complicaciones microvasculares(12).
El estudio prospectivo de la diabetes, realizado en el Reino Unido (UKPDS). El UKPDS fue un estudio prospectivo randomizado que estudió, también durante diez años, el efecto del tratamiento intensivo sobre 5.000 diabéticos tipo 2(13-16). El UKPDS comenzó analizando el valor de diversas estrategias (dieta, varios agentes hipoglicemiantes orales, insulina), para lograr un control estricto de la glicemia, comparándolas luego con un control menos estricto. Los investigadores pronto comprobaron que la hipertensión arterial constituía un factor de riesgo de similar magnitud y el tratamiento de la presión arterial fue incluido por consiguiente en el estudio(13-15). El estudio UKPDS proporcionó de este manera respuestas a una gama de preguntas importantes que han agobiado a investigadores y diabetólogos durante décadas. El resultado clave es que un control estricto de la glicemia también reducía el riesgo de complicaciones en la diabetes tipo 2. Por ejemplo, una reducción de HbA1c de 10% a 9% produjo una reducción en los indicadores de complicaciones que fue de 35% y las muertes relacionadas con la diabetes se redujeron 25%(13-15). En lo que respecta a las complicaciones microvasculares, las sulfonilureas y la insulina proporcionaron resultados igualmente buenos. De este modo, la hipótesis por la cual se estima que la glucosa en sí es "tóxica" en la diabetes tipo 2 se confirma, y esto viene a corroborar los resultados previos del DCCT para la diabetes tipo l: la controversia debe ahora terminar.
¿Cuál es entonces el nexo entre la hiperglicemia y las complicaciones diabéticas? (figura 1)
Es importante precisar que no se ha encontrado un marco consensual que abarque todo lo sabido sobre el vínculo entre la hiperglicemia y las complicaciones. Hay varias hipótesis igualmente defendibles que incluyen entre otras: la hipótesis de la aldosa reductasa(17), la del estrés oxidati-vo(18,19), la hipótesis de la glicación o de Maillard(20-23), los trastornos de actividad proteína kinasa C y la pseudo-hipoxia(24), el estrés carbonílico(25), los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas(26) y los trastornos de actividad de las citoquinas(27). Tres de las ya mencionadas hipótesis merecen especial atención y serán tratadas en esta breve revisión: la teoría del sorbitol, la modificación de la actividad de la proteína kinasa C y la hipótesis de la glicación, que será el objeto principal de esta discusión. Cabe destacar que un cierto estrés oxidativo es generado en todas estas vías.
Figura 1
Figura 1.
Tres vías principales implicadas en la enfermedad microvascular
diabética inducidas por la hiperglicemia.
Teoría del sorbitol
La hipótesis del sorbitol, que fue propuesta hace casi tres décadas(17), establece que el exceso de glucosa en tejidos no insulino-dependientes puede seguir la vía de la aldosa reductasa, produciendo sorbitol y fructosa. Puesto que se trata de una enzima de Km elevado, su actividad es mínima cuando las concentraciones de glucosa son normales. En una variedad de modelos animales de diabetes se ha demostrado que los aumentos en sorbitol y fructosa producidos por esta ruta alteran el metabolismo energético celular, la integridad de la membrana y otras funciones. Este sería un mecanismo bioquímico posible por el cual la hiperglicemia podría deteriorar la función y la estructura de las células afectadas por las complicaciones diabéticas(17,24,28,29). De acuerdo con estos mecanismos supuestos, los inhibidores de la aldosa reductasa se han utilizado en estudios y en manejo clínico por casi dos décadas para tratar complicaciones relacionadas con la hiperglicemia y en particular la neuropatía(30-32).
Trastorno en la actividad de la proteína kinasa C (PKC)
Otro mecanismo por el cual la hiperglicemia modifica el sutil balance metabólico a nivel celular parece ser la modificación de la actividad de la proteína kinasa C. Por ejemplo, la hiperactividad de la PKC sensibiliza las células del músculo liso vascular a los vasoconstrictores y factores del crecimiento, induce la agregación pudiendo así promover la hipertensión y la aterogénesis(33-35).
Hipótesis de la glicación
La bioquímica de la reacción de glicación se esquematiza en la figura 2. La reacción de glicación fue descubierta por el químico francés L. Maillard en 1912 estudiando la pérdida de lisina (aminoácido esencial), en los alimentos conservados cuando éstos son ricos en proteínas y en glúcidos. De gran importancia en la industria alimentaria, esta reacción no atrajo a médicos o investigadores en medicina hasta la década del 70. La glicación implica una reacción en la cual los azúcares (glucosa en general, pero no exclusivamente) reaccionan no-enzimáticamente con las proteínas (y en menor grado lípidos y DNA) para formar los productos de glicación precoz, también llamados de Amadori o fructosamina en la jerga de la bioquímica clínica(20,22). Como es bien conocido, en el hombre este proceso fue primero demostrado para la hemoglobina(36,37). En clínica, la medida de la fracción glicosilada de la hemoglobina, llamada HbA1c, ha revolucionado el monitoreo y el estudio de pacientes diabéticos, proporcionando una estimación promedial de las glicemias en los 2-3 meses previos. La medida de las proteínas plasmáticas glicadas (generalmente llamadas "fructosamina") se utiliza como herramienta para supervisar el control glicémico (figura 2) obtenido durante un período de tres semanas(37). En nuestros trabajos hemos propuesto la IgM y el fibrinógeno glicados como indicadores promediales de períodos más breves (cinco días), lo cual puede ser de utilidad en estudios clínicos de ajuste al tratamiento(38,39).

Figura 2
Figura 2.
Glicación o glicosilación no-enzimática. La combinación de la glucosa y las proteínas ocurre sin la intervención de enzimas, depende directamente de las concentraciones de glucosa. Bajo la forma de HbA1c (hemoglobina glicosilada) la mediada de los productos de esta reacción es utilizada en clínica como índice del control glicémico. La glicación ocupa hoy un papel protagónico en las teorías actuales propuestas para explicar la patogenia de las complicaciones diabéticas. (Véase el texto por más detalles).
Deseamos destacar nuevamente que las reacciones antedichas se consideran "glicación precoz" y de ninguna manera constituyen el fin de la cascada reaccional. Es así que en una segunda fase de la ruta de la glicación (que ahora en sí es independiente de la glicemia), una serie compleja de reordenamientos intramoleculares y reacciones oxidativas conduce a la formación de compuestos múltiples, muy reactivos, colectivamente conocidos como "productos de glicación avanzada" y que llamaremos compuestos AGE o AGEs en lo que sigue(21). Estas reacciones son virtualmente irreversibles, la modificación sólo desa-parece con la proteína. Algunos de los AGEs se conocen en detalle, tal y como se demuestra en la figura 2, pero en su mayoría las estructuras no han sido aún elucidadas. Una reacción similar, aunque más completa y producida bajo condiciones más radicales, es la que ocurre entre los azúcares y las proteínas en muchos alimentos y el resultado final es lo que vemos en el dulce de leche, para citar un ejemplo bien gráfico. En este caso, la lactosa y la glucosa de la leche reaccionan con la caseína y la lactalbúmina para dar complejas estructuras, de color amarronado, que son precisamente AGEs. La reacción de Maillard (como también se conoce a la glicación) juega un rol en la generación de otros pigmentos amarronados, tan apreciados en repostería y en bebidas, tales como la cerveza y las bebidas cola.
Los AGEs se pueden producir por la oxidación del producto de Amadori formando intermediarios dicarbonilo muy reactivos tales como la 3-deoxiglucosona(22,40), como se muestra en la figura 2. Los compuestos dicarbonilo pueden también formarse directamente por autooxidación de los azúcares catalizada por metales(41-46). Algunos de ellos se transforman en carboximetil lisina (CML en la figura).
Los AGEs son capaces de producir agregación de proteínas y se ha demostrado que exhiben diversas actividades biológicas deletéreas que detallaremos más adelante(42-46). Las proteínas modificadas por los AGEs pueden encontrarse en el plasma, en el compartimiento intracelular así como en la matriz extracelular. Los AGEs se acumulan de preferencia en pared arterial, mesangio glomerular, membranas basales glomerulares y de otros capilares. La acumulación de AGEs se hace de preferencia en proteínas de larga vida; notables ejemplos los constituyen algunos tipos de colágeno y las cristalinas. Los AGEs contribuyen a la coloración marrón, al aumento en la fluorescencia y a la escasa solubilidad de las cristalinas así como a la agregación y a la disminución graduales de la elasticidad del colágeno tisular, cambios típicos que ocurren en el envejecimiento.
En una palabra, la glicación es un fenómeno importante en el desgaste tisular y junto con el estrés oxidativo forman la base de las teorías estocásticas del envejecimiento. Estos procesos están incrementados en pacientes diabéticos. La relación cualitativa entre el nivel de glicemia, la acumulación tisular de AGEs y los diferentes matices de la patología microvascular diabética han sido objeto de extensos estudios en modelos animales. Una primera constatación, en apariencia paradójica, es que la formación de AGEs aumenta en un grado mucho mayor que el aumento de la glicemia; este hecho sugiere que incluso elevaciones moderadas en la glicemia en los diabéticos resultarían en aumentos sustanciales, no lineares, en la acumulación de AGEs(44-47).
¿De qué manera la acumulación de AGEs afecta
la microcirculación?
Una vasta literatura a este respecto se ha estado acumulando durante los últimos años; seleccionaremos y proporcionaremos un resumen de lo que consideramos lo más significativo clínicamente, que podríamos dividir en dos grandes líneas: I) Los efectos directos de los AGEs sobre las proteínas y II) los efectos mediados a través de receptores específicos.
Efectos directos de AGEs sobre las proteínas.
AGEs en la matriz extracelular (figura 3). La presencia de AGEs modifica las características funcionales de diversas moléculas clave de la matriz extracelular (MEC). El colágeno fue la primera de dichas proteínas en las que se demostró la existencia de enlaces intermoleculares covalentes producidos por los AGEs. En el colágeno tipo I, la agregación molecular resultante induce una cierta distorsión del edificio molecular de la fibrilla(48,49). Según lo representado en la figura 3, el estrechamiento luminal, una característica importante en los vasos diabéticos, puede deberse en parte a la acumulación en el subendotelio de proteínas del plasma tales como albúmina, lipoproteína de baja densidad (LDL) e inmunoglobulina G (IgG). Dichas moléculas pueden quedar atrapadas por los AGEs en el colágeno de las membranas basales por agregación covalente(50,51). Por otra parte, la formación de AGEs en el colágeno de tipo IV de la membrana basal dificulta la asociación lateral de estas moléculas en una estructura tridimensional sutil y compleja y tiende a la reticulación de las fibras en forma anárquica, todo lo cual redunda en aumentos de permeabilidad(48,52,53).
Figura  3
Figura 3. Productos de glicación avanzada en patología vascular. Este diagrama representa algunos de los puntos clave discutidos en el texto en lo que respecta al papel de los productos de la AGE en la microangiopatía así como en la macroangiopatía.
Es bien conocido, por ejemplo, que las características principales de la glomerulopatía diabética son: la proteinuria, la expansión mesangial y la esclerosis focal. ¿Cómo contribuirían los AGEs en la génesis de estos fenómenos? En yuxtaposición con lo antedicho, la formación de AGEs en la laminina (una proteína estructural dominante de la MEC), causa también trastornos en el autoensamblaje de la membrana basal glomerular (MBG). Esto, a su vez, compromete la integración en esta superestructura de los otros componentes principales del andamiaje molecular que la componen, a saber, el colágeno tipo IV y los proteoglicanos tales como el heparán sulfato(54,55). Es importante destacar aquí que el heparán sulfato proteoglicano (HSPG) es precisamente la molécula clave que proporciona la carga negativa de la MBG; su pérdida es, por sí misma, el factor dominante que facilita el filtrado de las proteínas del plasma y la proteinuria resultante(56). Dicha secuencia es la que ilustramos en la figura 4. En pocas palabras, la modificación por AGEs de las proteínas de la membrana basal glomerular(54) podría explicar la disminución observada de HSPG en los glomérulos del diabético, que no sólo resulta en proteinuria, sino que se ha mostrado que estimula la superproducción compensatoria de otros componentes de la matriz en la pared del vaso. Esto proporciona elegante sustento molecular a la patogenia de la clásica nefropatía diabética de Kimmelstiel-Wilson(56). Por otra parte, estas alteraciones inducidas por AGEs en la matriz extracelular de la microcirculación renal no se ven restringidas solamente a estos capilares, sino que estarían implicadas además en los trastornos a nivel del capilar retiniano. Incluso se cree que dichos trastornos estarían vinculados indirectamente con la pérdida de los pericitos en esos vasos, que da sello anatómico la retinopatía diabética(57).
Figura 4
Figura 4.
Productos de glicación avanzada en nefropatía. Este diagrama delínea algunos de los aspectos discutidos en el texto en lo que respecta al papel de los AGEs en la nefropatía.
En lo que atañe a los vasos de mayor calibre, en ratas diabéticas, por ejemplo, se ha demostrado que los AGEs provocan la disminución de la elasticidad en arterias y arteriolas. Además, los AGEs tienen un efecto dosis-dependiente de inactivación del óxido nítrico (NO), el más potente vasodilatador fisiológico. En animales diabéticos, los trastornos en la respuesta vasodilatadora al NO (véase la figura 3) se correlacionan bien con el nivel de AGEs acumulados en los vasos(57-59).
Efectos mediados por receptores.
Receptores de AGEs han sido descritos en numerosas células (figura 5). La lista creciente de los receptores capaces de ligar los AGEs incluye: los receptores "scavenger" I y II; el receptor de AGEs (R-AGE); el oligosacaril transferasa-48 (OST-48, AGE-R1); la fosfoproteína 80K-H (AGE-R2) y la galectina-3 (AGE-R3)(60,61). Los receptores de AGEs se encuentran en monocitos, macrófagos, células endoteliales, células mesangiales, pericitos, podocitos, astrocitos y microglía(62-68). A título de ejemplo, esbozaremos brevemente el rol de la activación del receptor AGE en sólo tres tipos clave de células: macrófagos, células endoteliales y células mesangiales.
Figura 5
Figura 5.
Productos de glicación avanzada: rol de los receptores. Muchas células poseen receptores de membrana que reconocen los AGEs. Este diagrama muestra algunos de los efectos de esta interacción en lo que respecta a la microangiopatía. (Véase el texto por más detalles).
Como se ilustra en la figura 5, las proteínas AGE que se ligan a estos receptores(69) estimulan la producción por los macrófagos de la interleuquina-1, el factor de crecimiento I, el factor de necrosis tumoral alfa y el factor estimulante de colonias de granulocitos. Dicha estimulación alcanza los niveles que se ha demostrado aumentan la síntesis glomerular del colágeno tipo IV y la proliferación de macrófagos y células de músculo liso arterial(60,61). Además de R-AGE, otra clase de receptores de AGE existe en las células endoteliales. Como se muestra en forma de diagrama a la izquierda de la figura 5, este último receptor de AGE parece mediar la transducción de la señal a través de la generación de radicales libres del oxígeno (ROS). Estos radicales luego activan el factor de transcripción NFkB, siendo éste un gran coordinador multifacético de numerosos genes de "respuesta-a-lesión"(66,67). En dichas células endoteliales estos cambios acumulativos son pro-coagulantes(70). Uno de ellos, la disminución rápida de la actividad de la trombomodulina impide la activación de la vía de la proteína C (un agente anticoagulante capital). El otro cambio pro-coagulante inducido por la ocupación del receptor de AGE es un aumento en la actividad del factor tisular (vía extrínseca), que activa los factores de la coagulación IX y X y la agregación directa del factor VIIa. En conjunto, estas alteraciones en la función de la célula endotelial, provocadas por los AGEs, favorecerían la formación de trombos en los sitios de acumulación extracelular de dichos AGEs(70). Por otra parte, los productos de glicación avanzada inyectados experimentalmente en animales inducen un aumento en la permeabilidad vascular actuando sobre el receptor de AGE(71). En relación con la retinopatía, los AGEs modulan el crecimiento de las células endoteliales en los capilares retinianos, como lo muestran trabajos internacionales recientes en los que participan colegas uruguayos(72). Finalmente, en estudios inmunocitoquímicos, la colocalización de R-AGE (el receptor) y de los AGEs en los sitios de lesión microvascular sugiere que su interacción puede jugar un rol significativo en la patogenia de las lesiones vasculares diabéticas(71-73).
Los receptores de AGE también se han descrito en las células mesangiales glomerulares (figura 6). Al ser activados, estos receptores estimulan la secreción del factor de crecimiento plaquetario que seguidamente media la producción de colágeno tipo IV, laminina y HSPG (54,74,75). Es de destacar que en experimentación animal la administración crónica de AGEs a ratas sanas y euglicémicas conduce a la glomerulosclerosis focal, a la expansión mesangial y a la proteinuria(76), en una palabra reproduce la nefropatía diabética pero en normoglicemia.
Figura 6
Figura 6.
Receptores para los productos de glicación avanzada en el riñón. Las células mesangiales poseen receptores de membrana que reconocen los AGEs. Este diagrama representa esquemáticamente el conocimiento actual sobre los efectos de esta interacción en lo que atañe a la nefropatía. (Véase el texto por más detalles).
La existencia de polimorfismos en los genes que codifican los receptores de AGEs o los mecanismos de transducción de estas señales, o ambos, podría explicar las conocidas variaciones individuales en la incidencia de complicaciones en individuos con niveles de glicemia comparables(73).
¿Pueden los AGEs afectar también las proteínas dentro de la célula?
Durante varios años se pensó que los productos de glicación avanzada se formaban solamente en las macromoléculas extracelulares de larga vida media. Dado que la tasa de formación de AGEs por la glucosa es lenta, las proteínas intracelulares con una velocidad de recambio, que se mide en minutos u horas, no existiría el tiempo suficiente como para acumular AGEs. Más recientemente, sin embargo, se ha demostrado que, de hecho, los AGEs se forman en las proteínas de la célula in vivo(42,43,77). Más aun, también se forman sobre el DNA in vitro(78-80) y si los AGEs también se acumularan sobre el DNA in vivo, podrían producir efectos deletéreos sobre la expresión de los genes. Sobre este particular deseamos destacar que existe una acumulación rápida de AGEs, demostrada por nosotros, en las histonas de los hepatocitos. Las histonas son proteínas básicas que constituyen 50% de la masa de cromosoma y juegan un rol importante en el funcionamiento del gen. En nuestros experimentos, resumidos en la figura 7, después de solamente un mes de diabetes experimental, las histonas del hepatocito de rata demostraron niveles de AGEs tres veces superiores a los de sus controles y la acumulación de AGEs en las histonas aumentaba con la duración de la enfermedad y con la edad de los animales(44,81). Esto refuerza el concepto de que la glicación avanzada ocurre realmente en las proteínas intracelulares. Por otra parte, esta confirmación abre la posibilidad de explorar el eventual rol de este proceso en la teratogenia asociada con la diabetes mellitus. Resultados análogos fueron encontrados por otros autores en cultivos de células beta de los islotes de Langerhans, que comparten con los hepatocitos el mismo transportador de glucosa (GLUT II), que no depende de la insulina. Esta glicación intracelular refleja probablemente los aumentos inducidos por la hiperglicemia en metabolitos intermediarios intracelulares (por ejemplo, glucosa-6-fosfato, gliceraldehido-3-fosfato), que son mucho más reactivos que la glucosa(42,43,77,82). Finalmente, otro ejemplo de glicación avanzada intracelular que merece ser destacado ocurre en los eritrocitos. Aparte de la HbA1c, los eritrocitos también contienen la hemoglobina-AGE que representa 0,24% de la hemoglobina total en sujetos normales y es tres veces mayor en los diabéticos(83).
Figura 7
Figura 7.
La glicación también ocurre a nivel intracelular. Este esquema resume resultados de nuestro laboratorio que muestran que las histonas hepáticas extraídas de ratas diabéticas poseen niveles de AGEs tres veces más altos que las ratas control. (Véase el texto por más detalles).
Recientemente, una amplia evidencia experimental sugiere que la glicación y el estrés oxidativo se pueden vincular a la vía del sorbitol potenciándose y contribuyendo así al desarrollo de complicaciones diabéticas. Debe ser señalado que la fructosa producida por la vía del sorbitol es extremadamente potente como agente de glicación, superando ampliamente a la glucosa(84,85).
La glicación más allá de los glúcidos simples: agentes glicantes de "segunda generación" (figura 8)
Como fue indicado previamente, la glicación por glucosa es muy lenta si se compara con la producida por muchos otros monosacáridos. Tan es así que muchos autores piensan que la aparición de la glucosa como el principal monosacárido circulante constituye una ventaja evolutiva de las formas más complejas de vida: en otras palabras, tenemos el azúcar menos tóxico en nuestra circulación(86). En los últimos años se han puesto en evidencia otros compuestos que median la glicación. Es así que se ha descubierto que existen en la circulación ciertos péptidos de bajo peso molecular y que contienen, en forma concentrada, los intermediarios dicarbonilo de la reacción de Maillard que son mucho más reactivos que la glucosa(87, 88). Se cree que estos péptidos AGE circulantes son probablemente el resultado del catabolismo incompleto de proteínas AGE, a cargo de los macrófagos y otras células. Estos compuestos circulan en niveles altos en plasma de pacientes diabéticos, así como (lo que constituyó inicialmente una sorpresa) de pacientes con insuficiencia renal(87,88). Dichos péptidos AGE serían así fragmentos catabólicos en vías de ser excretados por el riñón, de ahí su aumento en la uremia. Algunos investigadores en necrología sugieren, en el momento actual, que estos péptidos AGE circulantes, que dializan mal, serían algunas de las toxinas urémicas "medias".
Figura 8
Figura 8.
Los productos de glicación avanzada se metabolizan y producen pequeños péptidos. Los péptidos AGE circulan y modifican las proteínas del plasma y otras. Este diagrama resume en una manera esquemática la hipótesis actual de este metabolismo generado por varios laboratorios incluyendo el nuestro. (Véase el texto por más detalles).
En esta línea de investigación, utilizando técnicas bioquímicas e inmunocitoquímica a nivel de microscopía electrónica, nuestro trabajo ha demostrado que los péptidos AGE circulantes son filtrados y catabolizados en parte por el sistema endolisosomal del túbulo contorneado proximal, como se observa en la figura 9. Nuestros datos sugieren que esta reabsorción podría estar mediada por receptores AGE, similares a los descritos más arriba en varios tipos de células. Según lo precisado anteriormente, la activación de estos receptores acciona varias respuestas celulares incluyendo la secreción de citoquinas y las reacciones de oxidación(89). Siguiendo esta línea de razonamiento, hemos esbozado la hipótesis de que en la diabetes un aumento en estos procesos podría participar en la reacción intersticial de fibrosis que acompaña la glomerulosclerosis característica de la última etapa de la enfermedad renal(90).
Figura 9
Figura 9.
Los péptidos AGE son metabolizados por el riñón. Los péptidos AGE circulan, se filtran en los glomérulos y son reabsorbidos por el túbulo proximal. Este esquema resume algunos resultados generados en nuestro laboratorio. (Véase el texto por más detalles).
Sin embargo, el sino final de los péptidos AGE circulantes sigue sin ser determinado, puesto que no se ha descubierto ninguna enzima que podría mediar su catabolismo una vez que la hidrólisis lisosomal de los enlaces peptídicos ha ocurrido. Se podría especular en la existencia de un proceso lento de secreción hacia la orina de los aminoácidos AGE resultantes de este catabolismo por la célula tubular. Dicho proceso podría también explicar la presencia de AGEs tales como la pentosidina en la orina de los pacientes diabéticos(91-95). Pensamos que a largo plazo, un exceso crónico en la carga tubular de péptidos AGE, debido a la diabetes, puede sobresaturar el mecanismo de eliminación y conducir a trastornos tubulares(89).
Finalmente, los péptidos AGE circulantes pueden no sólo ligarse a las proteínas, sino también a los fosfolípidos (96-98). Es razonable pensar que los péptidos AGE reaccionan con los fosfolípidos de las membranas, si están presentes localmente en altas concentraciones tales como las demostradas por nosotros en los lisosomas. Una acumulación de estos compuestos en los lisosomas tubulares podría constituir una agresión más a las membranas contribuyendo de esta manera a la toxicidad global(90).
En resumen, además de los AGEs derivados de la glucosa, existen los productos endógenos producidos por degradación parcial de las proteínas así modificadas, los péptidos AGE, que pueden amplificar el daño tisular y actuar así como toxinas per se. En este caso el proceso constituiría un mecanismo patogénico compartido por la diabetes (exceso de producción) y la insuficiencia renal (defecto de excreción).
Las proteínas del plasma y de la matriz extracelular pueden ser "atacadas" por la glucosa en sí o por estos agentes más potentes o de "segunda generación" (si se nos permite una analogía con los antibióticos). Esto ha sido demostrado en el caso de varias proteínas del plasma, incluyendo las LDL. De hecho, usando un modelo de diabetes experimental en animales(99), nosotros hemos demostrado que los péptidos AGE circulantes modifican las IgG, en particular las cadenas livianas y estos resultados están esquematizados en la figura 10. Recientemente hemos encontrado resultados similares en un estudio con diabéticos tipo 2(100). Estas modificaciones estructurales de la IgG podrían conducir a la alteración funcional de las moléculas del anticuerpo y estar vinculadas al bien conocido aumento en la susceptibilidad a la infección característica en la diabetes mellitus.
Figura 10
Figura 10.
Los péptidos AGE modifican las IgG. Este diagrama resume resultados generados en nuestro laboratorio que muestran que los péptidos AGE circulantes modifican las IgG en ratas diabéticas. (Véase el texto por más detalles).
Hiperglicemia y complicaciones macrovasculares
En lo que respecta al papel directo de la hiperglicemia en las complicaciones macrovasculares de la diabetes tipo 1 y 2, numerosas preguntas siguen sin respuesta aún y lo mismo podemos decir al respecto sobre cómo el tratamiento enérgico de la hiperglicemia podría afectar estas complicaciones. Con la herramienta que constituye la medida de los niveles de HbA1c, el DCCT encontró una reducción de 41% en el riesgo de accidentes macrovasculares, que no fue estadísticamente significativa debido a la baja frecuencia de estos episodios en esa población relativamente joven de diabéticos tipo 1(11,12). Sin embargo, estos datos sugieren ciertamente un papel posible de la hiperglicemia en la aceleración del proceso aterosclerótico en pacientes con diabetes tipo l. Resultados similares fueron obtenidos en el UKPDS que se publicó a fines de 1998(13-15).
¿Qué mecanismos han sido propuestos para explicar el vínculo entre la hiperglicemia y la aterosclerosis?
Muchos de los aspectos ilustrados en la figura 3 se aplican tanto a la micro como a la macroangiopatía. Los AGEs del colágeno de la pared arterial pueden atrapar las partículas de LDL que entonces pueden acumularse en la íntima. De esta manera, la LDL sería más propensa a la oxidación y a la captación local por los monocitos-macrófagos. Al mismo tiempo, la LDL oxidada causaría la activación de la célula endotelial(101-103). Dicha activación podría mediar la secreción de matriz extracelular favoreciendo la formación de la base fibrótica del ateroma. Por otra parte, la activación de los receptores de los monocitos por las proteínas AGE en la pared vascular, tales como el colágeno y la elastina, desencadenaría la secuencia ya mencionada de reacciones inflamatorias mediadas por citoquinas(102,104). Este cuadro es, sin embargo, muy incompleto en el momento actual porque algunos mecanismos de la activación de célula endotelial se han observado solamente in vitro o en animales.
Por otra parte, como el diagrama en la figura 11 intenta resumir, una extensa literatura demuestra el rol de la glicación de las lipoproteínas en la aterogénesis(105-107). Se ha descrito la glicación precoz de la apoB, de las apoAs y de las apoEs(108), y se tienen datos que prueban un metabolismo alterado de las formas glicadas de LDL y HDL(105,107). La glicación puede tener efectos directos y puede también amplificar los efectos del estrés oxidativo en las lipo-proteínas(63,97,109-111). Así, ha sido demostrado por diversos autores, incluyendo nosotros, que la glicación no sólo aumenta la susceptibilidad de la LDL a la oxidación(110-111), sino que también, según lo expresado anteriormente, intensifica la propensión de las proteínas estructurales de la pared vascular a ligar las proteínas del plasma, incluyendo la LDL, contribuyendo así a una modificación oxidativa más marcada de dichas partículas. Las LDL glicadas y oxidadas inducen la acumulación de ésteres de colesterol en macrófagos humanos y pueden también promover disfunción plaquetaria y endotelial(112,113).
Figura 11
Figura 11.
Glicación y macroangiopatía. Representación esquemática de las vías principales por las cuales la glicación de lipoproteínas puede acelerar la aterosclerosis. (Véase el texto por más detalles).
En lo que respecta a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), nosotros fuimos los primeros en demostrar que la activación in vitro de la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) por la apolipoproteína A-I glicada (apoA-I es la apolipoproteína principal en la HDL), es inferior a la activación por la apolipoproteína A-I nativa(114). Estos datos fueron luego confirmados por otros investigadores en pacientes diabéticos(115,116). Siendo la LCAT una fuerza impulsora clave en el transporte inverso del colesterol, se puede conjeturar que esta activación anormal estaría asociada a una reducción en el retorno del colesterol al hígado y contribuiría a la aceleración de la aterosclerosis en pacientes diabéticos. Aparte de estos estudios sobre lipoproteínas modificadas por la glucosa en lo que llamamos "glicación precoz", otras evidencias han demostrado que la modificación de LDL por AGEs deteriora los mecanismos de captación de LDL y contribuye a explicar los niveles elevados de LDL en pacientes diabéticos(117). Incluso si es prematuro concluir que la reducción de la hiperglicemia tendría un gran impacto en la disminución del riesgo de patología macrovascular, como lo tiene en la microangiopatía, estos estudios agregan un estímulo adicional para explorar este aspecto.
¿Disponemos de algún agente farmacológico contra los AGE?
Los agentes terapéuticos que inhiben la formación de AGEs han permitido investigar el papel de los mismos en el desarrollo de las complicaciones diabéticas usando modelos animales(118). El principal inhibidor de los AGEs que se ha estudiado en considerable detalle es la aminoguanidina. La aminoguanidina reacciona principalmente con los intermediarios dicarbonilo tales como la 3-deoxiglu-cosona y bloquea la secuencia reaccional que conduce a los AGEs(119). La prevención de la formación de AGEs por el tratamiento con aminoguanidina retrasa la evolución de las lesiones microvasculares encontradas en la retina o los glomérulos de animales diabéticos, así como podría también tener un potencial terapéutico en el control de la neuropatía periférico diabética(120-126).
La gran pregunta ante estos resultados tan alentadores es si los inhibidores de la producción de AGEs también podrían prevenir las complicaciones diabéticas en humanos. Para contestarla, los efectos de la aminoguanidina sobre varios indicadores de nefropatía diabética están siendo analizados en un estudio multicéntrico, randomizado y doble-ciego en Estados Unidos y Europa, que está actualmente en su fase III. Por otra parte, la industria farmacéutica está sintetizando y probando cientos de compuestos pasibles de efectuar la lisis de los AGEs.
Conclusión
Es por todos conocido que la microangiopatía diabética no puede explicarse simplísticamente, muchos factores están implicados. Sin embargo, el estudio DCCT demostró indiscutiblemente en 1993 que el control glicémico estricto es capaz de retrasar dramáticamente el inicio de las complicaciones microangiopáticas o retardar su evolución. Esto fue corroborado para la diabetes tipo 2 por el UKPDS publicado en 1998. La prevención de las complicaciones diabéticas requiere de este modo por lo menos el control de la glicemia. La hiperglicemia es considerada hoy como un factor protagónico en el desarrollo de las complicaciones vasculares diabéticas, pudiendo mediar sus efectos nocivos por múltiples mecanismos, entre los cuales la glicación parece jugar un rol preponderante. Estudios en animales demuestran que la aminoguanidina, un inhibidor de este proceso, atenúa el desarrollo de las complicaciones vasculares diabéticas. La meta glicémica recomendada para la mayoría de los pacientes es por lo menos mantener la HbA1c menos de 2% por encima del límite superior de los valores de referencia. Evidentemente, algunos pacientes no pueden lograr este grado de control por una diversidad de razones. Además, la terapéutica necesita ser individualizada y adaptada a cada paciente. A medida que la nueva información aportada por la investigación básica y clínica se va haciendo disponible, nuestra mejor comprensión del rol de la hiperglicemia modificará seguramente la manera en que tratamos la diabetes.
Agradecimiento: deseamos expresar toda nuestra gratitud a la QF Lydia Dibarrat por habernos mostrado la senda del rigor científico.
Summary
Hyperglycemia in currently considered as a causal key factor in the development of diabetic vascular complica-tions that might cause harmful effects by multiple ways. This fact was clearly confirmed by the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) for microangio-pathy in type I diabetes and proved by the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) for type II diabetes. Both studies confirmed what was clinically suspected for a long time: prevention of diabetes complications needs at least an efficient control of glycemia.
The present review resumed current evidence of the role of hyperglycemia in vascular complications. We briefly draw the polyol way, protein kinasa C and oxidative "stress". The aim of the paper is to deep on the direct deleterean action of glucose and other monosaccharides on proteins, known as glycation or non-enzymatic glyca-tion, one of the biochemical mechanism more relevant in this pathology. We also included a synopsis of our fin-dings. Evidence obtained from research in animals and clinical trials of phase III are underlined, indicating that the glycation inhibitor, aminoguanidine, delays the beginning and modifies the course of complications. Lastly, we considered relations between glycation, bioche-mistry of aging and renal failure.
Résumé
L'hyperglycémie est considérée à l'heure actuelle comme facteur de cause impliqué au développement des complications vasculaires dibétiques, provoquant ses effets nocifs par de différentes voies.Cela est nettement confirmé par l'étude DCCT pour la microangiopathie dans le cas du diabète type 1 et prouvé par le UKPDS publié vers la fin 1998 dans le cas du diabète type 2. Ces études ont confirmé ce qui a été longtemps perçu à la clinique: la prévention des complications diabétiques exige au moins un bon contrôle de la glycémie. Dans la présente révision, on résume les évidences actuelles qui remarquent le rôle de l'hyperglycémie aux complications vasculaires. Après la description du rôle de la voie poliol, de la protéine Kinase C et du stress oxidatif, on approfondit l'un des mécanismes biochimiques protagonistes à cette pathologie: l'action délétère directe de la glucose et d'autres monosaccharides sur les protéines, connue comme glycation ou glycosilation pas-enzymatique. On y inclut aussi une briève analyse de certains aspects de notre propre recherche dans ce domaine. On souligne enfin, l'évidence obtenue dans des études en animaux et dans les essais cliniques de phase III, en soutenant que l'aminoguanidine, inhibiteur de la glycation, retarde l'apparition et modifie le cours de ces complications-là. On parle finalement du lien existant entre la glycation, la biochimie du veillissement et la pathogénie de l'insuffisance rénale.
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* Profesor de Bioquímica.
Division of Bask Medical Sciences
Touro University College of Osteopathic Medicine, San Francisco, California.
Correspondencia: Alejandro Gugliucci, MD, PhD
Touro University College of Osteopathic Medicine, 832 Walnut Ave, Quarters C, Mar Island, Vallejo, CA 94592
Email:
agugliuc@touro.edu
Presentado: 1/7/99
Aceptado: 17/12/99

Abreviaturas:
AGE: productos de glicación avanzada; CML: carboximetil-lisina; DCCT: Diabetes Control and Complications Trial; HDL: lipoproteína de alta densidad; LCAT: lecitina colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteína de baja densidad; HbA 1c: hemoglobina glicosilada; HSPG: heparán sulfato proteoglicano; MBG: membrana basal glomerular; MEC: matriz extracelular; NO: óxido nítrico; UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study.
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